Diabetologia：激活但功能受损的记忆Tregs在1型糖尿病患者进展缓慢的过程之中逐渐扩展

从第一次借助于现去甲致病球蛋白到借助于现1标准型白血病临床呕吐的令人满意百余人在孩童后期就有很好的刻画，多个去甲致病球蛋白特点性的孩童借助于处70%在血清转换后10年内患上白血病，而随访15年的孩童这一%缩减到84%。比起之下，占临床1标准型白血病一半以上的标准型1标准型白血病的发作的系统还未得到充分的科学研究。

越来越多的人开始应用于有系统系统来定义1标准型白血病的令人满意：生殖在借助于现多种去甲致病球蛋白时带入第1之前，借助于现血压异常时带入第2之前，借助于现呕吐时带入第3之前。一些多发去甲致病球蛋白特点性的生殖，在1期和2期，令人满意速度快，并发展为发作的1标准型白血病。我们在此之前刻画了一三组在首次检测到多种去甲致病球蛋白结果说明了后至极少10年无白血病的亦非慢令人满意者，这三组高血压人数极少，但特点比起明确。随后，我们发掘借助于去甲自身淋巴细胞免疫球蛋白CD8+T巨噬细胞反不宜在令人满意比速度快的高血压中的基本不存有，但在近期发作和由来已久的白血病高血压中的很难以检测到。这也许声称，与令人满意高血压比起，这些高血压致病反不宜的调节进一步提高。

后期科学研究声称，尽管调节性T巨噬细胞(Treg)数量正常，但白血病高血压存有一些新功能原因，其中的以外对IL-2的反不宜能力降低。此外，白血病高血压中的的效不宜CD4+T巨噬细胞也许对调节更具抵抗性，展现为效不宜T巨噬细胞的抑止向西移动，自然产生的Treg和胃产生的抑止Treg，以及淋巴细胞随之而来的CD4+T巨噬细胞中的IL-2反不宜向西移动。本科学研究的目的是刻画了CD4+调节性T巨噬细胞(Treg)在一小群亦非比速度快令人满意者中的的特点，他们的平均年长为43岁(31-72岁)，随访一段时间为18-32年。

方法：BOX科学研究是一项以许多人结合的垂直科学研究，在21岁以下就诊的高血压家庭成员中的检查1标准型白血病的生命危险因素。我们在此之前刻画了仍然比速度快令人满意者的特点，他们保持多重去甲致病球蛋白特点性超过10年，但未借助于现白血病的临床呕吐，慢性或非受虐致病。随后，10名继续保持无白血病并愿意提供大量血液结果说明了的比速度快令人满意者不属于T和B巨噬细胞新功能量化。在目前为止的科学研究中的，8名慢令人满意者(SP三组)，中的位年长43岁(31-72岁)，18 - 32岁相互间的去甲致病球蛋白特点性。所有的参与者都东南面1标准型白血病令人满意的1期，尽管一些人随后丧失了去甲致病球蛋白对某些淋巴细胞的特点性反不宜，然而，一名高血压仍未东南面2期至极少6年，但未借助于现临床呕吐，一名高血压被诊断为白血病，该受试者72岁，在挖掘借助于测试结果说明了时，其HbA1c升高到53 mmol/mol(7%)，在数据量化中的对该遗传物质顺利进行了另行审核。分开外周血单个核巨噬细胞(PBMCs)，选用多数值流式巨噬细胞术和T巨噬细胞抑止试验审核遗传物质中的Treg的kHz、展现标准型和新功能。应用于FlowSOM和CITRUS(聚类认定、举例来说和复归)顺利进行无行政官员聚类量化，审核Treg展现标准型。

结果：与肥胖遗传物质比起，来自慢令人满意体的潜意识CD4+T巨噬细胞的行政官员聚类说明了，激活的潜意识CD4+ TregkHz缩减，与组胺抑止的TNFR相关蛋白(GITR)传达缩减有关。一名HbA1c升高的高血压与令人满意比速度快者和匹配的对照三组比起，Treg谱有所不同。新功能新发掘借助于，与肥胖遗传物质比起，来自比速度快令人满意体的Treg依赖性的CD4+效不宜T巨噬细胞抑止明显受损。展现为对效不宜CD4+T巨噬细胞CD25和CD134传达的抑止缩减。

绘借助于1 了解的展现标准型量化说明了，CD4+Treg亚标准型在慢令人满意配置文件中的缩减。由FlowSOM填充的Treg过道，涌进在来自所有遗传物质的活CD4+CD45RA -巨噬细胞上。根据标示借助于物传达认定借助于10个元簇:潜意识T巨噬细胞_1;潜意识T cell_2;潜意识T cell_3;潜意识T cell_4;CD49b潜意识T巨噬细胞;HLA-DR + GITR +潜意识T巨噬细胞;闪存Treg_1;闪存Treg_2;闪存Treg_3;和闪存Treg_4。(a)应用于9个不同Treg标示借助于填充的10个元簇的MST。每个节点代表一个战略性(100个战略性)，更大的元战略性(10个元战略性)在节点三组周围制做。每个节点中的的面包绘借助于问到单个标示借助于的传达级别。(b)每个元聚类的热绘借助于，以说明了基本标示借助于传达。(c, d)为HD三组(c)和SP三组(d)填充绘借助于，以及FlowSOM辨别的每个元簇的覆盖层。(e-l)比起核素为每个metacluster箱孙子本站绘借助于(核素> 0.05%)断定为HD和SP三组:闪存Treg_2 (e),闪存Treg_3 (f),闪存Treg_4 (g), HLA-DR + GITR +潜意识T巨噬细胞(h)、潜意识T cell_1(i),潜意识T cell_2 (j),潜意识T cell_3 (k) n d CD49b潜意识T巨噬细胞(l)。黄色红色代表**SP 606。**p< 0.01, Wilcoxon配对符号秩检验。此键适用于绘借助于形部分(a)， (c)， (d)和d (e-l)

绘借助于2 应用于CITRUS的预测模标准型证实，TregkHz的缩减是令人满意比速度快的标志。分级旁路(a - f)和柑橘量化(g-k)比起SP参与者和匹配的HD参与者在CD4+CD45RA−T巨噬细胞上的歧异。(a)基因标准型CD25+ cd127 lotreg和CD25loCD127+T c e l社会性的民族特色绘借助于。CD25+ cd127lotreg被CD39和FOXP3富集，然后通过HLA-DR和GITR传达顺利进行分开，演示FlowSOM社会性。(b) HD(黑点)和SP(斑点)三组以及遗传物质SP 606(黄色)中的CD25+ cd127的kHz简介绘借助于。(c-f) CD25+CD127loCD39+FOXP3+和CD25loCD127+旁路孙子集的箱孙子本站绘借助于;(c) HLA-DRloGITR−(闪存Treg_2)， (d) HLA-DRintGITRlo(闪存Treg_3)， (e) HLA- d RhiGITR+(闪存Treg_4)， (f) HLA- d RhiGITR+(HLA-DR+GITR+闪存T cell)。(g - i)柑桔簇双螺旋由(g) CD127， (h) CD25和(i) FOXP3传达其中心后处理，箭头突借助于的簇被辨别为SP和HD配置文件相互间的不同。(j)箱孙子本站绘借助于说明了了在SP(斑点)和HD(灰点)三组中的，CITRUS潜意识Treg_3和Treg_4的比起核素(%)。(k)直方绘借助于说明了每个簇的展现标准型(红色)和Treg标示借助于比起传达与背景传达(红色);上列，闪存Treg_3;下面即刻，闪存Treg_4。背景与所有其他簇中的标示借助于的传达有关。*p< 0.05， **p< 0.01, Wilcoxon配对符号秩检验

绘借助于3 与肥胖献血者比起，令人满意比速度快者潜意识treg的GITR缩减。每个潜意识CD4+T巨噬细胞元簇(潜意识T巨噬细胞_1;潜意识T cell_2;潜意识T cell_3;CD49b +潜意识T巨噬细胞;HLA-DR + GITR +潜意识T巨噬细胞;闪存Treg_2;闪存Treg_3;来自FlowSOM的memory Treg_4)检测每个传达标示借助于的巨大变化。(a,b)来自HD (a)和S (b)配置文件的传达热绘借助于(sp606不以外在内)。(c,d)潜意识Treg_4元簇中的所有HD(白色)、所有SP(红色)和SP 606(黄色)的FlowSOM GITR传达串连，说明了直方绘借助于(c)和简介绘借助于(d)。Wilcoxon配对符号秩和检验，p< 0.07(黄色)所有遗传物质以外，p< 0.05(红色)遗传物质SP 606和匹配的HD不以外在测试中的。(e,f) HLA-DRhiGITR+Tregs中的GITR传达，从分级旁路，从所有HD(白色)、所有SP(红色)和SP 606(黄色)串连，说明了直方绘借助于(e)和简介绘借助于(f) *p< 0.05, Wilcoxon配对符号秩检验

绘借助于4 来自比速度快令人满意的CD4+ treg巨噬细胞控制效不宜CD4+T巨噬细胞的能力降低。SP三组用红色的本站和红色问到，HD三组用黑色的本站和红色问到，黄色的本站/红色问到遗传物质sp606。应用于CD4+CD25+ Treg分选试剂盒对CD4+T巨噬细胞顺利进行分选。CD4+CD25−(不宜答者)被标示借助于为CFSE, Treg按检视的%试样。用抗CD3 /28微珠酪氨酸巨噬细胞，人才3天后顺利进行流式巨噬细胞术检测。(a-d)与CD4+不宜答者比起不宜的treg人才(内皮)(e-h) HD、SP或SP 606 Treg与HD不宜答者人才。(a,b,f) CFSE细胞分裂(a,e)和CFSE抑止多于(b,f)。(c, d,h) CD25 (c,g)和CD134 (d,h)的抑止多于。应用于特点性对照(激活的响不宜巨噬细胞都有treg)计算抑止多于。*p< 0.05， **p< 0.01， ***p< 0.001，重复测量双向方差量化。†p < 0.0 5 Bonferroni的事后多重比起测试

绘借助于5 效不宜CD4+T巨噬细胞对比速度快令人满意的T巨噬细胞酪氨酸的抑止更脆弱。SP三组用红色的本站和红色问到，HD三组用黑色的本站和红色问到，黄色的本站/红色问到遗传物质sp606。应用于CD4+CD25+Treg分选试剂盒对CD4+T巨噬细胞顺利进行分选。CD4+CD25−(不宜答者)被cfsel标示借助于，treg按检视的%试样。用抗CD3 /28微珠酪氨酸巨噬细胞，人才3天后顺利进行流式巨噬细胞术(CD25反染)和巨噬细胞因孙子量化。HD Treg与HD、SP或sp606不宜答者协力人才。(a,b) CFSE细胞分裂(a)和CFSE抑止百分百余人(b)。(c,d) CD25抑止百分百余人(c)和CD134抑止百分百余人(d)。(e,f) IFN-γ(e)和IL-17A (f)在共人才中的的传达。***p< 0.001， **p< 0.01，重复测量双向方差量化。†p < 0.0 5 Bonferroni的事后多重比起测试

论断：我们得借助于的论断是，来自比速度快令人满意孙子的酪氨酸潜意识CD4+Treg在GITR传达中的得到了扩展和丰富，忽视了进一步科学研究Treg在1标准型白血病风险生殖中的的异质性的必要性。

原文借助于处：

Boldison J, Long AE, Aitken RJ,et al.Activated but functionally impaired memory Tregs are expanded in slow progressors to type 1 diabetes.Diabetologia 2021 Oct 28